Pro sestry: Inkretiny - přehled

Inkretiny, resp. jejich analoga, patří mezi nejnovější léky na léčbu diabetes mellitus 2. typu. Jde o označení pro skupinu proteohormonů produkovaných střevní sliznicí horní části gastrointestinálního traktu.

Úvod

Inkretiny působí jednak zvýšeným uvolňováním inzulínu beta buňkami pankreatu a jednak zpomalením vyprazdňování žaludku. Současně inhibují uvolňování glukagonu alfa buňkami pankreatu a snižují chuť k jídlu.
Mezi nejvýznamnější zástupce inkretinů patří glucagon-likepeptid 1 (GLP-1) a glucose dependent insulinotropic polypeptid/gastric inhibitory polypeptid (GIP). U zdravého člověka je účinek těchto hormonů velmi krátký, trvá přibližně 2-7 minut, následně jsou inkretiny inhibovány enzymem dipeptidylpeptidáza IV (DPP-4). Historie objevu těchto hormonů je velmi zajímavá. Existenci působku ovlivňujícího exokrinní sekreci pankreatu postulovali již roku 1902 britští fyziologové Bayliss a Starling. Nicméně podávání extraktů střevní sliznice diabetikům se ukázala jako neperspektivní léčebná metoda. Následovala asi 30-letá přestávka a inkretiny se znovu objevují na scéně roku 1970, kdy byl izolován a následně sekvenován ze střevní sliznice GIP.
Obecně existují dva různé přístupy léčby pomocí inkretinů - jedním je exogenní (injekční) podávání inkretinových analog a druhým blokáda štěpícího enzymu DPP-4.

GLP-1 spatřil světlo světa

Historie objevu GLP-1 analog začala v pouštních oblastech jihu USA a Mexika, kde americký biolog John Eng objevil ve slinách jedovatého ještěra korovce (mimochodem je k vidění i v pražské ZOO) látku podobnou lidskému GLP-1. Na základě výsledků těchto výzkumů byl vyvinut první preparát působící na bázi GLP-1, tzv. GLP agonista neboli inkretinové mimetikum. Tento lék byl, na rozdíl od původního GLP-1 produkovaného střevními buňkami, odolný proti rychlému rozložení enzymy ve střevě. Prvním zástupcem této skupiny na trhu byl exenatid (Byetta). Mezi další zástupce GLP-1 patří liraglutid (Victoza). Hlavní „nevýhodou" obou těchto léčivých přípravků je jejich aplikace pomocí speciálních per (podobných inzulinovým), a to 2× denně 30 až 60 minut před prvním a posledním jídlem. Nicméně ve stadiu klinických studií jsou preparáty, které se aplikují jen 1× týdně.
Exenatid pomáhá zlepšit kompenzaci cukrovky až o 1 % glykovaného hemoglobinu (tzv. dlouhého cukru). Během jeho užívání pozorovali pacienti redukci hmotnosti o 2-5 kg za půl roku při nezměněných stravovacích návycích. Exenatid se může kombinovat s metforminem, deriváty sulfonylurey a tiazolidindiony. Důležitou vlastností je, že nezpůsobuje hypoglykemii. Mezi nežádoucí účinky patří nauzea, průjmy a zvracení. Incidence nežádoucích gastrointestinálních účinků je závislá na dávce, je možno ji snížit i úpravou dietních zvyklostí (zejména sníženým objemem jednotlivých jídel). Z dalších nežádoucích účinků jde o možnost vyvolání akutní pankreatitidy a ne zcela zodpovězený vztah k nádorům štítné žlázy.

Gliptiny - další pomoc v boji s cukrovkou 2. typu

Mezi další nové léky na diabetes 2. typu patří tzv. gliptiny. Jsou to inhibitory enzymu dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), který „ničí" neboli degraduje výše zmiňovaný GLP-1 produkovaný střevními buňkami a prodlužují tak účinek tělu vlastnímu hormonu GLP-1. Mezi zástupce této skupiny patří  sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus) a saxagliptin (Onglyza). (V USA byl začátkem května schválen k užívání i další představitel skupiny, linagliptin, který je v Evropě zatím v registračním řízení - pozn.red.).
Výhodou těchto léků, na rozdíl od GLP-1, je to, že jsou v tabletové formě. Užívají se 1-2× denně podle užitého přípravku. Avšak jejich účinek na kompenzaci cukrovky je o něco nižší, než je tomu u GLP-1. Glykovaný hemoglobin klesá cca o 0,5-0,9 %. Gliptiny patří mezi léky váhově neutrální, to znamená, že při jejich užívání nehubneme, ale ani nepřibíráme. Ani tyto léky nezpůsobují hypoglykemii. Mezi nežádoucí účinky patří bolesti hlavy, rýma a přecitlivělost na lék.

Kombinace inkretinů s jinými antidiabetiky

Než se začneme zabývat kombinací inkretinu s jinými antidiabetiky, je nutné zdůraznit, že nemá smysl podávat inkretiny jako náhradu za jiné antidiabetikum: nemá smysl u pacientů např. vysadit metformin a místo metforminu zahájit terapii např. inhibitory DPP-IV. Inkretiny (a to jak GLP-1, tak i inhibitory DPP-IV) je možno kombinovat s jinými antidiabetiky. Kombinací s jinými antidiabetiky se jejich účinek zvyšuje. Velmi výhodná kombinace je kombinace inkretinů s metforminem. Riziko hypoglykémie při této kombinaci je velmi malé. Tato kombinace napomáhá snižovat inzulínovou rezistenci (a to zejména GLP-1). Neboť jak bylo výše zmíněno, GLP-1 napomáhají snižovat hmotnost pacienta a spolu s metforminem působí tedy synergicky na snížení inzulínové rezistence.

Kombinace inhibitorů DPP-IV s jinými antidiabetiky
Sitagliptin je možno kombinovat jak s metforminem (vyrábí se fixní kombinace Janumet), tak s deriváty sulfonylurey (zde pozor na zvýšené riziko hypoglykémie) a s TZD. Sitagliptin je také jako jediný gliptin registrován pro použití v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou a jako jediný inhibitor DPP-4 je jej možné přidat k léčbě inzulinem. Vildagliptin byl původně registrován v kombinaci s metforminem nebo v kombinaci s TZD v dávkách 1x100 mg denně nebo 2x50 mg denně. Další možnou kombinací byla kombinace vildagliptinu s deriváty sulfonylurey v dávkce 1x50 mg denně. V listopadu 2007 byly zveřejněny analýzy dat z klinických studií, které ukázaly numericky častější elevaci jaterních enzymů (ALT a AST více než na trojnásobek normy) u pacientů, kteří byli léčeni vildagliptinem v dávce 1 x 100 mg denně (pouze 0,86 % !!! pacientů oproti pacientům užívajícím dávku 2 x 50 mg denně = 0,34 % nebo 1 x 50 mg denně = 0,21 % ve srovnání s placebem, kde se elevace jaterních enzymů vyskytla u 0,40 % pacientů). Na základě těchto dat, i když tato dysbalance v elevaci jaterních enzymů nebyla klinicky signifikantní, bylo navrženo přezkoumat ještě před uvedením na trh dávkovací schéma již schválených dávek, tj. podávání 2krát denně 50 mg nebo 1krát denně 50 mg namísto 1krát denně 100 mg. Nově tedy zůstává dávkovací schéma 2krát denně 50 mg v kombinaci s metforminem a TZD a 1krát denně 50 mg v kombinaci s deriváty SU. Zkoumání patogeneze elevace jaterních testů dále probíhá.
Fixní kombinace vildagliptinu a metforminu (Eucreas) byla registrována v listopadu 2007, dávkovací schéma se nezměnilo, pouze přibyla informace o monitoringu hladiny jaterních enzymů. Přípravek je dodáván ve dvou typech fixní kombinace: metformin 850 mg + vildagliptin 50 mg v 1 tabletě nebo metformin 1000 mg + vildagliptin 50 mg v 1 tabletě.
Další možnou kombinací inkretinů je kombinace s glitazony. Pokud budeme kombinovat inkretiny pouze s glitazony, riziko hypoglykémie bude relativně malé. Pokud užijeme kombinaci - inkretin+glitazon+derivát sulfonylurey, riziko hypoglykémie se zvýší v důsledku přítomnosti derivátů sulfonylurey.

 Tabulka: Přehled inkretinů

Preskripce inkretinů

Preskripce inkretinů je omezena na diabetology. Exenatid lze v České republice předepsat ve dvou režimech. Exenatid je ke zvýšené úhradě pojišťovnou indikován v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně sitagliptinu nebo thiazolidindionů) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako koncentrace HbA1c nižší než 6,0 % dle International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) a zároveň při obezitě druhého a vyššího stupně definované jako BMI > 35. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu a 10% či výraznějšímu poklesu koncentrace HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není exenatid dále indikován.

Seznam použité literatury

1. Ahrén B. DPP-4 inhibitors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 517-533.
2. Haluzík M, Svačina Š. Gliptiny. Trendy v diabetologii 12, Praha, Galén 2008.
3. Souhrn údajů o přípravku Eucreas (2008).
4. Bolli G, Dotta F, Rochotte E, et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 82-90.
5. Henness S, Keam SJ. Vildagliptin. Drugs 2006; 66: 1989-2001.
6. Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA(1c) over 1 year indrug-naive patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2007; 24: 955-961.
7. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30: 890-895.